Novinky z 10.kongresu EADV 2001

Zpráva z 10. kongresu Evropské Akademie Dermatologie a Venerologie (EADV) v Mnichově 

ve dnech 10. – 14. 10. 2001 (fotodermatologická část)

Jednalo se o jednu z nejvýznamnějších akcí na poli dermatovenerologie v r. 2001. Kongres navštívilo 3550 delegátů z historicky rekordního počtu zemí (100), i když největší podíl tvořili dermatologové ze SRN (993). Odborný program mimo plenárních přednášek probíhal většinou paralelně v 5-6 sympoziích či workshopech, takže každý účastník musel pečlivě zvažovat podle svého odborného profilu. Také letos již tradičně v první den kongresu (ještě před slavnostním zahájením) proběhl „Photodermatology Day“ formou satelitního sympozia, na kterém bylo řešeno několik odborných okruhů. Fotodermatologická problematika pak zazněla i v některých dalších sekcích vlastního kongresu.

Fotoalergie

Fotoalergická kontaktní reakce je vyšetřována pomocí ozářených epikutánních testů.
Dr. Bruynzeel (Utrecht) objasnil historii této metody: byla zahájena v r. 1956 Schulzem
a v r. 1957 Epsteinem. V r. 1982 se první standardizace ujala „Scandinavian Photodermatitis Research Group“, v r. 1991 společná pracovní skupina Německa, Rakouska a Švýcarska,
v r. 1992 skupina v USA a naposledy v r. 1997 konsensus ve Velké Británii. V současné době ve všech zemích cítí potřebu mezinárodního sjednocení této vyšetřovací metody. Proto byla vytvořena pracovní skupina „European Photopatch Test Taskforce“ pod vedením
Dr. Fergusona (Dundee). Existuje stále nejednotnost v používání náplastí – ať už s nulovým mezikružím (Scampor, Fixomull) nebo kovovými terčíky (Finnchambers). Také doba aplikace není jednotná – buď 24 hod. nebo 48 hod. Následné ozáření jedné ze dvou testačních sad se provádí většinou suberytémovou dávkou 5 J/cm² UVA, německá pracoviště
(Dr. Hölzle, Oldenburg) však preferují dávku 10 J/cm² UVA. Jak ukázala Dr. Ibbotsonová (Dundee), může být právě volba dávky rozhodující pro vyvolání reakce – zatímco PABA vyvolává čistě fotoalergickou reakci, která je nezávislá na dávce UVA, promethazin pro svou ambivalenci ve fototoxicko-alergické reakci s dávkou UVA zvyšuje i procento výskytu kožní odpovědi. Hodnotit kožní reakci se doporučuje vesměs ihned a dále za 24, 48 a 72 hod. po ozáření, avšak v  ocenění její intenzity již nastává nejednotnost. Německý protokol doporučuje: + erytém, ++ infiltrace, +++ papulovesikuly, ++++ eroze, buly a rozlišuje i čtyři časové průběhy reakcí: 1) decrescendo typický pro fototoxickou reakci, 2) crescendo jako fotoalergický děj, 3) kombinovaný typ chyrakteristický zejména pro salicylanilidy a 4) přetrvávající reakce např. u promethazinu. Je třeba také vytvořit standardní sérii „European Photopatch Test Serie“ a „Additional Photopatch Test Serie“, která by měla univerzální výběr fotoalergenů, standardizované složení, koncentraci a rozpouštědlo. To vše bude definované v připravovaných „European Guidelines“. V této sérii budou určitě zastoupeny látky s antibakteriálním působením (např. fenticlor), voňavé substance (např. musk ambrette) a dále dnes nejrozšířenější kontaktní fotoalergeny – chemické sunscreeny (benzofenony, dibenzoylmetany).

Fotoprotekce

       Dr. Diffey (Newcastle upon Tyne) hodnotil přirozené způsoby fotoprotekce. Za nejvýznamnější pokládá pobyt ve stínu: slunečník poskytuje nepříliš silnou ochranu (PF 9), závisí to na kvalitě tkaniny i odrazu od okolí. Stín pod stromy závisí na hustotě větvoví (PF 4 – 20, až 50). Asi 80% letních oděvů ochrání po celý den (s ochranou vyšší než PF 30). Klobouk se širokou střechou je vhodný k ochraně obličeje. Pokud se navíc použijí sunscreeny, ochrana (PF) se znásobí.

      Dr. Murphyová (Dublin) se zabývala potencionálními riziky používání sunscreenů. Na otázku, zda sunscreeny snižují hladinu vitaminu D, je většinou záporná odpověď – v běžné bílé populaci toto nebezpečí nehrozí. Vzniká však při sníženém příjmu vitaminu D potravou, v chudých zemích, zejména u černochů. Riziko vzniku melanomu souvisí s pobytem v nižší zeměpisné šířce, se spálením do puchýřů (zejména v dětství), rodinným výskytem, nízkým fototypem a vysokým počtem névů (nad 50), zejména atypických (nad 5). Atypické névy v dospělosti se objeví v závislosti na sluneční expozici. Névy se objevují více na slunci exponovaných místech. Používání sunscreenů v prevenci maligního melanomu však vykazuje nevýznamné výsledky (dr. Murphyová zmiňuje dokonce 9 studií, které vykazují zvýšené riziko vzniku melanomu u lidí používajících sunscreeny). Užívání sunscreenů totiž umožňuje prodloužit pobyt na slunci, přičemž chybí varovný erytém. Pokud navíc je sunscreen špatně aplikovaný, má nízké SPF a není širokospektrý (tzn. i proti UVA), může skutečně riziko fotokarcinogeneze stoupnout.

     Dr. Beani (Grenoble) kriticky hodnotil roli antioxidantů ve fotoprotekci. Zatímco UVB působí převážně přímo na buněčnou DNA, UVA to dělá zprostředkovaně, tzn. indukcí tvorby reaktivních kyslíkových radikálů (ROS). Antioxidanty tyto radikály vychytávají. Rozeznáváme neenzymatické antioxidanty (vitamin C, E, b-karoten) a enzymatické (SOD, GPH, thioreduktáza, kataláza). Dr. Beani referoval o výsledcích studií se Zn, Se, N-acetyl-cysteinem (NAC), a-tokoferolem a b-karotenem, které neprokázaly žádnou významnou ochranu proti vzniku nádoru (b-karoten např. byl spojen u kuřáků s vyšší incidencí karcinomu plic!). Nadějná se zdá spíše kombinovaná léčba antioxidanty: jako příklady uvedl Se + vitamin A a E, a-tokoferol + vitamin C/b-karoten. Zatím není doceněna úloha antioxidantů v přirozených složkách potravy – např. v zeleném čaji, apod.

      Dr. Moyalová (Clichy) prováděla na 15 dobrovolnících srovnávací studii dvou sunscreenů. Měřila reaktivitu pozdní kožní přecitlivělosti po ozáření bez a se sunscreenem. Důležitý je závěr pokusu: fotoimunoprotekce přípravků nebyla v korelaci s jejich SPF.

 Fototerapie

       Dr. Schwarz (Münster) hodnotil úzkospektrou UVB 311 nm fototerapii lupénky. Léčebný protokol představoval iniciální dávku 70% MED a ozařování 3x týdně až do ústupu projevů. Pokud nevznikal fotoerytém, následující dávka se zvýšila o 40%, při slabém erytému o 20%, při erytému středním zůstávala dávka stejná, při silném se snížila o 50%. Popálení znamenalo skončení (průměrná MED v 311 nm byla 410 mJ/cm²). Vhodná je kombinace s deriváty vitaminu D₃, které se však aplikují po ozáření (působí totiž mírně fotoprotektivně a UVB je může inaktivovat). Léčbu vitiliga prováděli u 51 dětí 2x týdně. Došlo k 75% repigmentaci u 53% nemocných. U parapsoriázy a mycosis fungoides v časném stádiu je dobrá odpověď po fototerapii 311 nm, ale časné relapsy.

      Dr. Krutmann (Düsseldorf) přednášel o UVA₁ fototerapii (340 – 400 nm), která se užívá k léčbě akutního atopického ekzému, mycosis fungoides, urticaria pigmentosa, sklerodermie (30 – 40 ozáření) a je metodou volby pro fototerapii HIV pozitivních osob, protože nezpůsobuje progresi choroby. UVA₁ není spojena s fototoxicitou, přináší efekt i u těžkých dermatologických stavů, ale její dlouhodobé riziko kancerogenity není dosud zhodnoceno.

      Dr. Plettenberg (SRN) srovnával UVA₁ versus PUVA v léčbě kožního T-lymfomu u souboru 10 + 10 osob. UVA₁ v dávce 60 – 130 J/ cm² aplikovali 5 dní v týdnu (v průměru 32 sezení) prakticky bez vážných nežádoucích účinků. PUVA metodu 4x týdně (v průměru také 32 sezení), prakticky se stejnou účinností, ale ve dvou případech s GIT nesnášenlivostí.

      Dr. Lecha (Barcelona) léčil 21 osob s hepatálním (zlepšeno 44%) a 56 osob s renálním pruritem (zlepšeno 63%). Používal přitom UVB, UVA a 311 nm. UVB záření vykázalo lepší efekt.

     Dr. Ibbotsonová (Dundee) v souhrnném sdělení podávala návod jak minimalizovat nežádoucí účinky fototerapie. Doporučuje fototerapii zodpovědně indikovat a léčit jen postižená místa (krýt obličej, genitál, pigmentové névy). Léčbu individualizovat podle MED, stoupat opatrně. Také snížit frekvenci ozařování – PUVA 2x týdně, 311 nm 3x týdně, udržovací léčbu vypustit úplně. Pečlivé vedení dokumentace s možností určení celoživotní kumulativní dávky je samozřejmostí.

Fotodermatózy

      Dr. Hawk (Londýn) podal přehled fotodermatóz. Ve Skandinávii tvoří až 20% dermatologické problematiky, v USA 10%, v Austrálii 5%. První skupinu tvoří fotodermatózy chemického a lékového původu (působící místně i celkově), přicházející exogenně i endogenně (sem řadí i porfyrie). Do chorob s poruchou opravného systému DNA řadí xeroderma pigmentosum (XP). Hlavním léčebným opatřením u XP je vyloučení expozice slunci. Zkoušejí se také retinoidy p. o. a dlouhodobá studie s lokálním podáváním DNA lyázy (reparačním enzymem) zatím není zhodnocena. Nejrozsáhlejší skupinu fotodermatóz tvoří idiopatické neboli imunologicky zprostředkované fotodermatózy. Polymorfní světelná erupce (nejčastější) má pravděpodobně v pozadí sníženou schopnost navození mírné fotoimunosuprese po ozáření UV (normálně MED působí imunosupresi u 98% populace,
u PLE jen ve 44% případů). Léčebně pomáhá profylaktická fototerapie a léčba kortikoidy. Aktinické prurigo je podobné PLE s rodinným výskytem (má vysokou expresi HLA DR4). Nízká dávka thalidomidu a fototerapie může přinést úspěch. Hydroa vacciniforme je zřejmě jizvící formou PLE. Chronická aktinická dermatitis až vystupňovaný aktinický retikuloid je zřejmě alergickou kontaktní dermatitidou na endogenní kožní fotoalergen (DNA). V léčbě zabírají p. o. imunosupresíva a nízkodávkovaná dlouhodobá fototerapie. Solární kopřivka je
I. typem alergické reakce (IgE) na fotoalergen. V léčbě se uplatňují antihistaminika p. o., fototerapie, případně plasmaferéza. Poslední skupinu tvoří světlem zhoršované dermatózy jako je fotosenzitivní psoriáza, ekzém, rosacea, lupus erythematosus, Darierova choroba
a další.

    Dr. Mascaro (Barcelona) se podrobněji zabýval porfyriemi. Nejčastějším typem je porfyria cutanea tarda (PCT) s defektem uroporfyrinogen-dekarboxylázy. Onemocnění je spojeno s poškozením jater, v léčbě se uplatňují chloroquin a flebotomie. V dětském věku se nejčastěji manifestuje erytropoetická protoporfyrie, je zde výrazná fotosenzitivita. Homozygotní porfyrie jsou naštěstí vzácné: kongenitální protoporfyrie Güntherova se také manifestuje již v dětství. Bývá erytrodoncie a fluorescence zubů, na rukou a v obličeji může docházet až k mutilacím.

PDT

Dr. Moan (Oslo) definoval biologické principy fotodynamické léčby (PDT) s kyselinou
5-aminolevulovou (ALA). Tumorozní buňky selektivně z ALA syntetizují protoporfyrin IX, který funguje jako fotosenzibilizátor. Tato funkce je závislá na přítomnosti kyslíku v tkáni (PDT nefunguje, když obsah O₂ klesne pod 1%). Aktivní (singletový) kyslík vstupuje do fotochemických dějů a poškozuje mitochondrie, membrány a lysozómy buněk. Z pohledu mechanizmu léčebného účinku dochází k inaktivaci tumorózních struktur zejména poškozením cévního zásobení.

Dr. Rhodes (Manchester) ukázal klinické použití PDT s ALA. Úspěšné bývá zejména
u aktinických keratóz, Bowenovy choroby a povrchového basaliomu. Čtyři až šest hodin po místní aplikaci ALA se provádí ozáření červeným světlem. Ložisko se na 24 hodin zakrývá kvůli přetrvávající fotosenzitivitě. Kosmetický výsledek bývá většinou velmi dobrý.

Dr. Szeimies (Regensburg) upozornil na použití PDT s ALA u některých zánětlivých (psoriáza) a virových (bradavice) kožních chorob. Také diagnostické využití fluorescence nádorových buněk může být pomocným vodítkem i pro jiné metody (chirurgické), neboť určí rozsah nádoru.

Celé satelitní sympozium bylo pak věnováno methylesteru–ALA, který pod názvem Metvix^R  produkuje norská firma Photocure. Výhodou je zejména větší stabilita přípravku oproti čisté ALA.

Maligní melanom (a UV záření)

Melanomu (MM) byla na kongresu věnována poměrně značná pozornost.

Dr. Bröckerová (Würzburg) se věnovala progresi MM, zejména migraci melanomových  buněk podél kolagenové sítě (za podpory adhezních molekul z rodiny integrinů) a její degradace účinkem tkáňových metaloproteáz.

Dr. Soyer (Graz) hodnotil význam některých histopatologických ukazatelů MM. Všude citovaný mitotický index se v praxi téměř neuplatňuje. Tloušťka nádoru dle Breslowa bývá někdy ošidná – při mikroinvazi selhává. MM se vyznačuje také tvorbou mikrosatelitů a neurotropismem. Větší množství tukových buněk v podkožních metastázách MM svědčí pro větší agresivitu. Úkolem histopatologa je především udělat správnou diagnózu (i to je někdy obtížné), ale ne prognózu.

Léčba MM zatím není uspokojivá. Mimo chirurgické excize primárního nádoru jako základní léčby se na metastazující onemocnění používá chemoterapie (Dr. Schadendorf, Mannheim). DTIC mívá odpověď ve 13%, nepřináší výhodu delšího přežití. Stejně tak Tamoxifen, který navíc má řadu nežádoucích účinků. IL-2 má odpověď v 10-15%, umožňuje i delší přežití, v kombinaci s chemoterapií však není větší výtěžnost. Určitou nadějí je Temodal (Temozolamide, modifikovaný DTIC). Další nadějí v léčbě MM je navození zvýšené citlivosti na chemoterapii pomocí „antisense“ léčby proti proto-onkogenu bcl-2. Protein bcl-2 totiž blokuje aktivaci apoptózy a jeho snížení pomocí infuse Genasense pak zvýší citlivost MM vůči DTIC. Limitací léčby je však značná trombocytopenie, horečka a únava (Dr. Jansen, Vídeň).

Dr. Schuler (Erlangen) podal přehled 2 strategií vakcinace u MM: 1) transfekce tumorovými buňkami (ať už extrakty z alogenních nádorových buněk nebo ozářenými autologními melanomovými buňkami), 2) podání dendritických buněk autologních, ex vivo vystavených expozici tumorózního antigenu a vrácených zpět.

Dr. Nestle (Zürich) popisoval své zkušenosti s 2. typem léčby u 23 nemocných. Dochází k horečce, otoku ložiska po injekci a u 47% léčených ke vzniku vitiliga.

Vzhledem k biologickým vlastnostem, špatné prognóze a ne zcela přesvědčivým výsledkům léčby je potřeba věnovat zvýšenou pozornost příčinám vzniku nádoru a jeho prevenci. Dr. Gruisová (Leiden) se zabývala genetickými odchylkami u syndromu FAMMM (familial atypical multiple mole-melanoma syndrom), který bývá často sdružen s melanomem. Asi 40% FAMMM má mutace genu p16 (často spojovanému s MM), u 50% FAMMM nalezena mutace na 9p. Pro diagnózu atypického névu se vyžaduje splnění alespoň 3 z následujících 5 kritérií: asymetrie, velikost nad 5 mm, nepravidelná pigmentace, neostrý okraj, erytém.

Dr. Oranje (Rotterdam) si položil otázku, zda odstraňovat kongenitální melanocytární névy (výskyt asi u 1% novorozenců). Rozděluje je do 3 kategorií podle velikosti (s průměrem névu narůstá i jeho maligní potenciál): pod 1,5 cm; 1,5-20 cm; nad 20 cm a podle toho
i doporučuje postup. Malé névy odstraňovat až v pubertě, střední névy v prepubertálním věku a velké névy s velkým rizikem zvratu odstraňovat již velmi záhy (vyrůstají totiž z hlubokých oblastí s vazbou na neurogenní tkáně s tendencí recidivovat).

Dr. Barnetson Ross (Sydney) upozornil, že UV záření je v Austrálii považováno za hlavní provokační moment MM (270 000 nových případů na 19 milionů obyvatel Austrálie za rok, tzn. incidenci až 50/100 000 obyvatel). Podobný trend je v USA (dnes již 1 případ MM na 75 obyvatel). Za velmi závažná považuje sluneční traumata v dětství: zatímco keratinocyty reagují na popálení apoptózou, melanocyty jsou díky expresi proteinu bcl-2 na ně rezistentní
a může tak docházet k trvalému poškození jejich DNA. Za rizikové považuje jedince se světlým fototypem, s vysokým počtem pigmentových névů (nad 300-400, zejména větších), rodinný výskyt, intermitentní prudké (rekreační) expozice slunečnímu světlu bílých úředníků a také používání solárií a PUVA léčby. V současné době se uvažuje i o úloze UVA záření: jeho podíl ve slunečním záření několikanásobně vyšší než UVB, prochází sklem, mraky, jeho intenzita během dne příliš nekolísá. Imunosupresivní efekt UVA dokládají četné laboratorní experimenty na zvířatech. UVA zářením vytvořené kyslíkaté radikály poškozují DNA, také některé studie se sunscreeny tento vliv UVA podporují.

V tomto duchu je třeba vést osvětové kampaně. Dr. Grob (Francie) předeslal, že mortalita MM v některých zemích stále narůstá (např. v Itálii, Francii, Čechách), jinde stagnuje (Kanada, Velká Británie) a v některých zemích dokonce klesá (Nový Zéland, Skandinávie, USA). Je to důsledek zlepšené informovanosti obyvatelstva? Nejvýhodnější je oslovovat mladou populaci (9 - 11letých) – zde je však obtížné volit správnou formu (např. žertem?). Mladí jsou totiž bezstarostní a nízké riziko považují automaticky za nulové. Vhodné by bylo zaměřit se na sociální cítění: např. změnit opálení na společensky nežádoucí atribut. Sekundární prevence, tzn. screening v obecné populaci, je velmi finančně nákladná. Proto se jako nejvhodnější jeví kampaň zaměřená na časnou detekci v ohrožené části populace.

  Již v pořadí desátý kongres EADV prokázal životaschopnost podobných obrovských kongresů a upevnil jejich tradici. To nás zavazuje podpořit tuto tradici přinejmenším svojí účastí, protože příští, jedenáctý kongres EADV se bude konat začátkem října 2002 v Praze.

Adresa autora:  
MUDr. Karel Ettler, CSc.  
Klinika nemocí kožních a pohlavních  
LF UK a FN  
Pospíšilova 365  
500 05 Hradec Králové

E-mail: ettler@fnhk.cz