Urticaria
Kopřivka a angioedém
Zpracovala: Doc. MUDr. Marie Viktorinová, CSc.
Oponenti: prim. MUDr. Eliška Dastychová CSc., prim. MUDr. Dagmar Košťálová
Dominantní obor činnosti, kterým se standard zabývá: dermatologie (404), dětská dermatologie (405)
Další obory, kterých se standard týká: alergologie a klinická imunologie (207), pediatrie (301), praktický lékař pro dospělé (001), praktický lékař pro děti a dorost (002).
Garant standardu: Česká dermatovenerologická společnost
Skupina, která standard používá: dermatolog, alergolog, pediatr, praktický lékař, praktický lékař pro děti a dorost.
Charakteristika standardu
Definice
Kopřivka (urtikárie) je monomorfní exantém charakterizovaný prchavým výsevem pomfů (urtiky), angioedém otokem kůže nebo sliznice. Projevy odeznívají během několika hodin, přitom na jiných lokalitách mohou vznikat nové.
Hlavní epidemiologické charakteristiky
Akutní kopřivka je častější v dětském věku, zatímco chronická postihuje převážně dospělé. Hereditární angioedém může začít již u malých dětí, dědičnost se u jiných forem kopřivky uplatňuje jen vzácně. U pacientů trpících atopickými chorobami nebývá kopřivka častější.
Podstata strukturálních a funkčních změn
Podstatou vzniku pomfů je edém papilární a retikulární vrstvy koria vyvolaný vazodilatací a zvýšenou permeabilitou kožních cév, která vede k průniku plazmy do okolí. Edém hlubších vrstev koria a podkoží nebo submukózy se projeví angioedémem. V okolí cév může být jen malé množství neutrofilních a eozinofilních leukocytů, u chronické kopřivky spolu s T lymfocyty.
Vazodilatace a zvýšená permeabilita kožních kapilár a venul je vyvolána histaminem a jinými vazoaktivními nebo chemotaktickými mediátory, které se uvolňují ze specifických granulí kožních a slizničních mastocytů nebo krevních bazofilů, nebo se nově tvoří po stimulaci buněk z fosfolipidové membrány. Podmínkou jejich účinku jsou volné receptory cílových buněk. Rychlé odbourávání a transport mediátorů na vzdálená místa vysvětluje proměnlivou dynamiku kožních symptomů kopřivky.
Kopřivku může vyvolat velké množství faktorů zevního i vnitřního prostředí, případně jejich kombinace. V patogenezi se mohou uplatnit mechanismy imunologické, neimunologické a různé modulující vlivy jako je porucha rovnováhy mezi cholinergním a adrenergním systémem, dlouhotrvající psychická zátěž, emocionální podněty, interkurentní infekce, zvýšená dilatace cév alkoholem, teplem, tělesnou námahou, horečkou, endokrinními poruchami aj. Protože imunologické i neimunologické mechanismy probíhají po stejné efektorové větvi, projeví se různé patogenetické mechanismy v konečném výsledku stejnou kožní reakcí, tj. kopřivkou neboangioedémem. Proto má dělení kopřivek podle patogenetických mechanismů spíše didaktický a orientační význam.
Personální předpoklady
Nemocné s krátkodobou akutní kopřivkou může léčit praktický lékař pro dospělé nebo pro děti a dorost, pacienty s angioedémem dermatolog, který podle lokalizace a rozsahu zváží zda pacienta hospitalizovat. Pokud je nutná ústavní léčba, může být pacient hospitalizován na kožním nebo dětském oddělení nemocnice nebo kliniky, v případě těžkých generalizovaných projevů s celkovými příznaky nebo symptomy anafylaktického šoku na JIP.
Pacienti s kopřivkou trvající déle než l týden a všichni nemocní s chronickou kopřivkou by měli být vyšetřeni dermatologem s atestací I. nebo II. stupně. V případě nutnosti hospitalizace by měl být pacient přijat na kožní oddělení spádové nemocnice s možností konziliárního alergologického a imunologického vyšetření. V těžších a nevyjasněných případech je potřebné konziliární vyšetření nebo hospitalizace na klinickém pracovišti.
Technické předpoklady
Ke stanovení diagnostiky chronických kopřivek by mělo být pracoviště vybaveno pomůckami pro provedení fyzikálních kožních testů (tlakový, chladový, tepelný, fototest), epikutánní testy, prick testy, intradermální testy (jen pro aplikaci mikrobiálních antigenů). K dispozici musí být v rámci komplementu možnost laboratorních vyšetření: hematologické, biochemické, mikrobiologické a humorální imunity.
Klinický obraz, diagnóza, terapie
Základní eflorescencí je prchavý, plochý, polotuhý, svědící pupen – pomfus (urtika) nebo nezánětlivý otok – angioedém. V okolí pomfů bývá u některých kopřivek erytém. Vzácně se vytvoří puchýře nebo buly, zejména u dětí.
Počet eflorescencí může kolísat od několika pomfů až po hustý generalizovaný výsev, přitom pomfus má krátké trvání, mizí během několika hodin. Velikost a tvar pomfů je variabilní, mohou být drobné do 5 mm, lokalizované folikulárně nebo rozsáhlé až desítky cm, izolované nebo vytvářejí ložiska různého tvaru a velikosti. Výsev kopřivky může být provázen angioedémem v lokalitách s řídkým podkožním vazivem (víčka, rty, genitál) nebo na sliznicích dutiny ústní, hrtanu, průdušek, zažívacího traktu i kloubní výstelky. Z toho vyplývá řada nejrůznějších potíží, které kopřivku provázejí: dušnost, polykací potíže, nauzea, zvracení, kolikovité bolesti, průjmy i bolesti kloubů. Při velkém uvolnění vazoaktivních látek se rozvíjejí příznaky anafylaktického šoku.
Rozdělení kopřivek podle průběhu
(1) Akutní kopřivka trvá obvykle 1-2, maximálně 4 týdny, častější je u dětí, má výrazné projevy provázené někdy celkovými příznaky i anafylaktickou reakcí. Nejčastější příčinou jsou léky, potraviny, kontaktní příčiny, virové infekce.
(2) Akutní intermitentní kopřivka je charakterizována akutními výsevy v různě dlouhých časových intervalech. Příčinou je nárazová expozice vyvolávajícího agens – různé potraviny, léky, pylové alergeny + ovoce.
(3) Chronická kopřivka bývá častější u dospělých, mívá méně rozsáhlé výsevy menších pomfů bez celkových symptomů. Může trvat měsíce i více let, při kontinuálním průběhu dochází k výsevům kopřivky denně, při recidivujícím k opakovaným výsevům kopřivky po několikadenním bezpříznakovém období. Nejčastější příčinou jsou potravinová aditiva, endogenní příčiny, fyzikální faktory, infekce.
Klasifikace kopřivek je obtížná, protože nelze vždy exaktně prokázat etiopatogenetické mechanismy. Zpravidla se dělí na kopřivky kontaktní, fyzikální, zprostředkované neimunologickými nebo imunologickými mechanismy. Samostatnou klinickou jednotkou je urtikariální vaskulitida.
I. KONTAKTNÍ KOPŘIVKA probíhá jako krátkodobá akutní kopřivka.
Klinický obraz: Kopřivka je ohraničená na místo kontaktu kůže se zevně působícím vyvolávajícím faktorem. K výsevu kopřivky dojde, jakmile exogenní podnět pronikne ke kožním mastocytům, většinou za několik minut, kopřivka přetrvává několik hodin nebo dnů. V případě velkého uvolnění mediátorů může následovat generalizovaný výsev kopřivky, edém laryngu, kolaps i anafylaktický šok. V patogenezi se mohou uplatnit imunologické typy přecitlivělosti, neimunologické mechanismy nebo jejich kombinace.
Etiologie: rostliny (kopřiva, primule, některé mořské řasy, lišejníky, kůra citrusových plodů); mořští živočichové (medúzy, sasanky); pobodání hmyzem (vosy, včely, komáři, ovádi, mravenci, blechy, štěnice, sršni); zevní léky, kosmetika i látky z domácího i pracovního prostředí (peruánský balzám, bacitracin, resorcin, cefalosporiny, chlorid kobaltnatý, amonium persulfát, formaldehyd, latex aj.); potraviny (syrové brambory, chřest, cibule, maso, vnitřnosti, ryby); cizorodé proteiny (chlupy zvířat, proteiny spermatu) aj.
Diagnóza: anamnéza, klinický obraz, test vetřením, otevřený epikutánní test, (event. uzavřený epikutánní test k vyloučení současné kontaktní alergické přecitlivělosti pozdního typu), prick test, specifické IgE protilátky (včely, vosy, latex aj.).
Léčba: kauzální je odstranění vyvolávající příčiny, žihadlo je třeba rychle odstranit z kůže. Při lokalizovaných projevech není léčba nutná, odeznění reakce lze urychlit zevní aplikací kortikosteroidů (např. Triamcinolon lotio). Při větší reakci antihistaminika, u anafylaktické reakce protišoková léčba. U osob přecitlivělých na vosy a včely se doporučuje nemocnému nosit u sebe balíček obsahující adrenalin ve formě autoinjektoru, antihistaminikum, inhalační nebo injekční beta-mimetikum, ev. kortikosteroid. Při příznacích anafylaktického šoku je nutná léčba na JIP, přitom pacient musí být sledován minimálně 24 hodin pro možnost rizika pozdních reakcí. Základní kauzální léčbou při přecitlivělosti na vosy a včely by měla být dlouhodobá specifická imunoterapie.
II. FYZIKÁLNÍ KOPŘIVKA probíhá jako chronická kontinuální nebo recidivující.
Podle latence výsevu může být časná (u. factitia, chladová, cholinergní kopřivka) nebo pozdní (u. factitia tarda, tlaková a familiární chladová kopřivka).
Podle lokalizace kontaktní, omezená jen na místo působení fyzikálního podnětu, nebo reflexní s generalizovaným výsevem (cholinergní, reflexní chladová kopřivka).
Podle intenzity klinických projevů: frustní formy (jen pruritus nebo erytém), jen kožní projevy, možnost celkových příznaků (únava, bolesti hlavy, dušnost, tachykardie) nebo reakce anafylaktického typu.
Incidence výskytu: častý výskyt – urticaria factitia, získaná idiopatická a symptomatická kontaktní chladová kopřivka, cholinergní kopřivka. Vzácný výskyt: urticaria factitia tarda, tlaková, solární, familiární chladová a kontaktní tepelná kopřivka, urticaria aquagenica a vibrační angioedém.
Určitý pacient může mít současně více typů fyzikální kopřivky. Nejznámější je kombinace cholinergní se získanou kontaktní chladovou kopřivkou, urticaria factitia s tlakovou nebo chladovou kopřivkou.
1. URTICARIA FACTITIA (SYMPTOMATICKÝ DERMOGRAFISMUS, DERMOGRAFICKÁ KOPŘIVKA ČASNÉHO TYPU) je nejčastější fyzikální kopřivkou.
Klinicky se projevuje intenzivním svěděním většinou záchvatovitého typu, k výsevu kopřivky dojde do několika minut v místech mechanického podráždění kůže (škrábání, tlak prádla, tření ručníkem apod.). Kopřivka přetrvává až 3 h. Charakteristické je uspořádaní pomfů v pruzích v místech škrábání.
Diagnóza: anamnéza – svědění vždy předchází kopřivce, vyšetření – podélné uspořádání pomfů v dosahu rukou pacienta, plastický dermografismus.
Diferenciální diagnóza:
(1) Urticaria factitia tarda (dermografická kopřivka pozdního typu) – má stejný klinický obraz, objeví se však až po latenci 30 min až 8 h, může perzistovat 1-2 dny.
(2) Tlaková kopřivka – otok červené barvy napodobující angioedém, dermografismus je červený.
(3) Vrozený plastický dermografismus, který je u malého procenta lidí fyziologickou odpovědí na krátkodobý mechanický podnět – „psaní na kůži“, nesvědí.
(4) U nemocných s kožní mastocytózou (urticaria pigmentosa) lze vyvolat třením kůže kopřivku (Darierův příznak).
Léčba: antihistaminika 1. generace nejsou dostatečně účinná, dříve se používal hydroxyzin. V současné době se profylakticky nejlépe osvědčují antihistaminika 2. generace, především cetirizin nebo nízké dávky tricyklického antidepresiva amitriptylinu. Léčba je symptomatická a musí být dlouhodobá. Jakmile dojde k ústupu svědění a kopřivky v místě škrábání, je vhodné denní dávku postupně snižovat na dávku udržovací, která stačí k potlačení symptomů onemocnění.
2. TLAKOVÁ KOPŘIVKA (URTICARIA MECHANICA, POZDNÍ TLAKOVÁ KOPŘIVKA/ANDIOEDÉM) je vzácná, častěji se vyskytuje u žen, může spontánně odeznít, jindy přetrvává mnoho let.
Klinicky je charakterizována pozvolným rozvojem otoku červené barvy připomínajícího angioedém, který vzniká až po delším působení (3-12 hodin) plošného tlaku větší intenzity. K výsevu mechanické kopřivky dochází např. na nohou po dlouhé chůzi, na hýždích po sezení na tvrdé židli, na rameně nebo dlaních po déletrvající zátěži těžkého břemene apod. Subjektivně bývá spíše pálení kůže než svědění. Tlaková kopřivka může být provázena celkovými příznaky: horečkou nebo zvýšenou teplotou, nevolností, malátností, bolestmi svalů a kloubů, případně leukocytózou a zvýšenou sedimentací. Odeznívá spontánně během 24 hodin až jednoho týdne.
Diagnóza: pečlivá anamnéza (vzhledem k dlouhé latenci kožních projevů si pacient často neuvědomuje vztah k vyvolávající příčině), klinický obraz, tlakový test, expoziční test, ev. test s Prednisonem. Je třeba odlišit urticaria factitia tarda, za kterou se často zaměňuje, obě se však mohou vyskytovat u jednoho pacienta současně.
Léčba: antihistaminika 1. generace jsou neúčinná, lepší efekt je udáván po cetirizinu nebo amitriptylinu. Projevy lze zcela potlačit pouze kortikosteroidy. U těžkých případů s celkovými příznaky se doporučují dlouhodobě nízké dávky Prednisonu (20 mg denně).
3. CHLADOVÁ KOPŘIVKA (URTICARIA E FRIGORE) je po urticaria factitia nejčastější fyzikální kopřivkou. Vyskytuje se ve třech základních typech:
3.1. Idiopatická získaná kontaktní chladová kopřivka je nejčastější. Pomfy nebo souvislá urtikariální ložiska jsou lokalizovaná v místech exponovaných přímému působení chladu (led, studená voda, chladný předmět, studený vítr za chladného vlhkého počasí apod.). Zmrzlina nebo studené nápoje mohou vyvolat otok rtů a jazyka. Kritická hodnota, potřebná k vyvolání chladové kopřivky, je nejčastěji kolem 0o C, méně často 10o C a více. Průběh je obvykle dlouhodobý, chronicky recidivující, většinou trvá více let. Část nemocných je v letních měsících roku bez potíží.
Vzácná je reflexní (systémová) chladová kopřivka, projevující se drobnými folikulárně vázanými pomfy provokovanými celkovým působením chladu na organismus. Může být provázena hypotenzí a znemožňovat nemocnému pobyt venku za chladného počasí. U lidí trpících touto kopřivkou je nebezpečné náhlé ochlazení těla, které může vést k anafylaktické reakci.
3.2. Symptomatická chladová kopřivka bývá doprovodným příznakem u kryoglobulinémie, při výskytu chladových aglutininů nebo hemolyzinů, u potravinových a lékových alergií, u myelomu, chronické lymfatické leukémie, hemolytické anémie, SLE, revmatoidní artritidy, streptokokové infekce, střevních parazitů, často provází infekční mononukleózu apod.
3.3. Familiární chladová kopřivka je vzácná, objevuje se brzy po narození a trvá neomezeně dlouho. Není zprostředkována IgE protilátkami, ale neimunologickými neznámými mechanismy. Dědičnost je autosomálně dominantního typu.
Diagnóza: je snadná z anamnézy. Onemocnění potvrdí chladové testy (led ve zkumavce, voda 10o C po dobu 10 min) nebo expoziční test. Vždy je nutné vyloučení jiných základních onemocnění, které chladová kopřivka může provázet, tzn. screeningové hematologické vyšetření, vyšetření chladových protilátek, vyloučení infekce apod.
Léčba: antihistaminika 1. generace jsou málo účinná, doporučuje se fyzikální léčba (střídavé sprchy), u současné streptokokové infekce penicilin. Profylakticky se nejlépe osvědčuje dlouhodobé podávání antihistaminik 2. generace (cetirizin, loratadin), nízké dávky amitriptylinu, ketotifen nebo kombinace antihistaminik s ketotifenem. U symptomatické chladové kopřivky léčba základního onemocnění. U familiární chladové kopřivky stanazolol, dlouhodobá léčba je však limitována jeho nežádoucími účinky.
4. CHOLINERGNÍ KOPŘIVKA (URTICARIA CHOLINERGICA, REFLEXNÍ TEPELNÁ KOPŘIVKA) je častá u dospívajících, většinou přetrvává více let, může být kombinována se získanou chladovou kopřivkou nebo s urticaria factitia.
Klinicky obraz: Kopřivku může vyvolat pasivní přehřátí organismu (koupel, sauna), fyzická námaha spojená se zapocením nebo také silné emoce. Je charakterizována silně svědícími drobnými folikulárně vázané pomfy (2-4 mm) obklopenými erytémem, který při silnějším podnětu splývá. Lokalizuje se především na horní polovině trupu a pažích, nikdy není na ploskách a dlaních. Ke spontánnímu odeznění dochází za 30 minut až 2 hodiny. Vzácně ji provázejí celkové anafylaktoidní symptomy. Frustní forma se projeví jen svěděním nebo skvrnitým erytémem.
Diagnóza: anamnéza zaměřená na vyvolávající faktory, k ověření se používá provokační test teplou koupelí nebo cvičením, vyvolávajícím vzestup tělesné teploty a pocení. Klinicky neodlišitelný od cholinergní kopřivky s celkovými příznaky je vzácný námahou indukovaný anafylaktický syndrom, který postihuje většinou mladé sportovce. Je způsoben fyzickou námahou, někdy spojenou s předcházejícím požitím jídla. Na rozdíl od cholinergní kopřivky s anafylaktoidními příznaky jej nelze vyvolat pasivním přehřátím organismu. Diferenciálně diagnosticky je třeba odlišit aquagenní a tepelnou kontaktní kopřivku.
Léčba: antihistaminika 1. generace jsou málo účinná, profylakticky se nejlépe osvědčují antihistaminika 2. generace, nízké dávky amitriptylinu, také ketotifen nebo kombinace H1 antihistaminik s ketotifenem. Léčba musí být dlouhodobá, denní dávku je možné při příznivé odezvě postupně snižovat. Vhodná je fyzikální léčba a pokud to lze, vyloučení provokačních faktorů.
5. TEPELNÁ KONTAKTNÍ KOPŘIVKA (URTICARIA E CALORE) je velmi vzácná. Kopřivka je vázána jen na místa přímého působení tepla nad 39o C, při teplotě kolem 45o C se objeví za 3-5 sekund. Při větší expozici může být provázena celkovými příznaky (bolest hlavy, břicha, únava, pokles TK).
Diagnóza: anamnéza, tepelný test (voda ve zkumavce kolem 42-45o C 10-20 min nebo koupel předloktí). Námahový test je negativní.
Léčba: Výsevu lze zabránit ochlazením kožního povrchu nebo nefyziologicky dlouhým přehřátím kůže. Odpověď na antihistaminika je variabilní, lepší efekt je udáván po indometacinu.
6. SVĚTELNÁ KOPŘIVKA (URTICARIA SOLARIS) je vzácná (méně než 1% všech kopřivek). Může jít o primární (idiopatický) typ, nebo sekundární jako následek fotosenzibilizace různými zevními prostředky. Podle vlnové délky elektromagnetického záření, které kopřivku vyvolává, se rozlišují 4 typy solární kopřivky (krátkovlnné UVB, dlouhovlnné UVA, viditelné záření a kombinace UV a viditelného záření). Existuje také symptomatická solární kopřivka u nemocných s erytropoetickou protoporfyrií.
Klinicky je charakterizována erytémem, svěděním a pomfy lokalizovanými na nekrytých místech těla po expozici slunečnímu záření nebo silnému zdroji umělého světla. Může být provázena celkovou anafylaktoidní reakcí. Slunci trvale exponovaná místa (obličej, ruce) se stávají relativně rezistentní, během léta se projevy zmírňují. Latence nástupu kopřivky po působení světla je 1-30 min, přetrvává 15 min až 3 h, potom následuje refrakterní fáze (12-24 h), kdy nelze kopřivku vyvolat.
Diagnóza: anamnéza, klinický obraz, fototesty se zdrojem umělého záření, expoziční test. Vyšetření protoporfyrinů (erytrocyty, stolice) k vyloučení symptomatické formy.
Léčba: antihistaminika 2. generace, tricyklická antidepresiva doxepin nebo amitriptylin dlouhodobě. Příznivý efekt mohou mít antimalarika, cimetidin, plazmaferéza a PUVA terapie. Zevně preventivní aplikace fotoprotektivních přípravků.
7. URTICARIA AQUAGENICA je velmi vzácná, bylo publikováno měně než 30 případů.
Klinicky se projevuje drobný svědícími perifolikulární pomfy s erytémem v okolí, jen v místech delšího kontaktu kůže s vodou. Morfologicky je neodlišitelná od cholinergní kopřivky, latence výsevu je 2-30 minut, přetrvává 30-60 min, potom následuje refrakterní fáze, kdy ji nelze vyvolat. Frustní formy se projeví jen svěděním, „pícháním“ nebo pálením kůže.
Diagnóza: anamnéza, expoziční test s vodou 37o C po dobu 30 minut. Je nutné vyloučit cholinergní a kontaktní tepelnou kopřivku.
Léčba: příznivý efekt je popisován po terfenadinu a hydroxyzinu, nejlepší profylaktický efekt má natrium bicarbonicum přidané do vody ke koupeli.
8. VIBRAČNÍ ANGIOEDÉM (URTICARIA VIBRATORIA), je velmi vzácný, bylo popsáno jen několik případů.
Klinický obraz: lokalizovaný angioedém v oblasti kde působily vibrace, nejčastěji na horních končetinách (např. jízda na motocyklu). Podle intenzity podnětu vzniká po latenci 1-5 min, současně může být generalizovaný erytém nebo erytém v obličeji a bolesti hlavy, reakce odeznívá za 1-8 hodin.
Diagnóza: anamnéza, expoziční test – vířivá vibrace po dobu 5 minut.
Léčba: eliminace vyvolávající příčiny, odpověď na antihistaminika je variabilní.
III. NEIMUNOLOGICKÝMI MECHANISMY VYVOLANÉ KOPŘIVKY (PSEUDOALERGICKÉ, ANAFYLAKTOIDNÍ, INTOLERAČNÍ)
Klinický obraz: průběh kopřivky může být akutní intermitentní nebo chronický recidivující. Klinický obraz je stejný jako u kopřivek vyvolaných mechanismy imunologické přecitlivělosti, chybí však u nich senzibilizační fáze, symptomy mohou vzniknout u disponovaných osob již při prvním kontaktu s vyvolávajícím agens. V etiopatogenezi se mohou uplatnit různé mechanismy, jejich kombinace spolu s modulujícími vlivy.
a) Vazoaktivní látky (histamin, tyramin, tryptamin, serotonin) jsou přímo ve vyvolávajícím podnětu, např. mořské ryby (tuňák, makrela, sledě), některé druhy tvrdých sýrů, salámy, špenát, kyselé zelí, kukuřice, feferóny, sójová omáčka, banány, vlašské ořechy, ananas, avokádo, fíky, rajčata, víno a pivo aj.
b) Vyvolávající substance působí jako histaminoliberátor. Z léků vyvolávají tuto kopřivku RTG kontrastní látky obsahující jod, morfin, kodein, neomycin, polymyxin, dextran, thiamin, chinin aj. Další příčinou mohou být lektiny v jahodách, rajčatech a některých druzích vína nebo peptidoglykany grampozitivních i gramnegativních bakterií.
c) Abnormální metabolismus kyseliny arachidonové – intoleranční kopřivka. Příčinou je kyselina acetylosalicylová a jiná nesteroidní antiflogistika typu indometacinu. Zkřížená přecitlivělost se uplatňuje u potravinových aditiv, tj. konzervačních látek (salicyláty, benzoáty, kyselina sorbová) a potravinářských barviv (žlutý tartrazin a červený erytrozin). Další příčinou exacerbace intoleranční kopřivky může být vyšší obsah salicylátů v jablcích, banánech, borůvkách, hrášku, grepech, pivě a červeném víně, salicyláty v kosmetických přípravcích (zubní pasty, ústní vody), případně v dermatologických externech (salicylová vazelína). Incidence intoleranční kopřivky se odhaduje na 20-40 % všech kopřivek. Přitom kyselina acetylosalicylová je vzácně sama o sobě příčinou této kopřivky, častěji se jen na etiologii podílí – provokace intolerance.
Diagnóza: pečlivá anamnéza zaměřená na možné vyvolávají příčiny a vyloučení kopřivek vyvolaných mechanismy imunologické přecitlivělosti. Intoleranční kopřivky lze potvrdit expozičním testem. K vyvolání anafylaktické kopřivky stačí desetina terapeutické dávky kyseliny acetylosalicylové nebo nesteroidních antiflogistik, zatímco intoleranční se objeví až po mnohem vyšší dávce. K potvrzení potravinové etiologie lze použít diagnostické diety, event. dietní deník.
Léčba: neliší se od imunologicky podmíněných kopřivek. Symptomaticky antihistaminika, při těžkých anafylaktoidních reakcích kortikosteroidy parenterálně. K zabránění recidiv je nutné vyloučení vyvolávajících příčin, v případě intoleranční kopřivky je důležitá přísná dieta s vyloučením salicylátů. U kopřivek vyvolaných histaminoliberátory lze předejít výsevu kopřivky aplikací antihistaminik.
IV. IMUNOLOGICKÝMI MECHANISMY VYVOLANÉ KOPŘIVKY (ALERGICKÉ KOPŘIVKY)
Klinický obraz: průběh kopřivky může být akutní, akutní intermitentní nebo chronický recidivující. Příčinou může být velké množství exogenních nebo endogenních antigenů, v patogenezi se uplatňují různé imunologické mechanismy, a také celá řada modulujících podnětů.
a) Anafylaktický typ přecitlivělosti zprostředkovaný IgE protilátkami, jeho časná a pozdní fáze. Časná fáze se rozvíjí u senzibilizované osoby po krátké latenci 5-30 minut, kopřivka odeznívá během několika hodin (do 24 h), ale na jiných lokalitách mohou být nové projevy. Výsev může být rozsáhlý, generalizovaný, provázený angioedémem, bronchospazmem, edémem laryngu a glotis i anafylaktickým šokem s fatálním průběhem. Uplatňuje se především u krátkodobých akutních kopřivek vyvolaných potravinami, léky nebo kontaktními alergeny, u chronických se předpokládá jen u 8-20 % případů (především fyzikální faktory – mechanické, chladové aj.).
V případě pozdní fáze se kopřivka se objeví po latenci 4-8 hodin, klinické projevy jsou výraznější a mohou přetrvávat 1-2 dny. Pomfy se mohou jevit jako zánětlivé indurace, protože do perivaskulárních prostorů prostupují eozinofily, neutrofily i lymfocyty.
b) Imunokomplexový typ přecitlivělosti. Po první expozici antigenu dochází k výsevu nejdříve za 7-11 dní, při opakovaných expozicích v průběhu několika hodin až dnů. Patří sem reakce typu sérové nemoci (kopřivka, horečka, otoky kloubů, zduření lymfatických uzlin) po léčbě penicilinem nebo po aplikaci cizorodých orgánových extraktů obsahujících proteiny (cizorodá séra, hormony) a urtikariální vaskulitidy.
c) Kopřivky zprostředkované komplementem. Nekontrolovaná aktivace C1 složky komplementu a kinin-kalikreinového systému se uplatňuje v patogenezi hereditárního i získaného angioedému.
d) Předpokládá se, že značná část alergických kopřivek může být způsobena autoimunitním mechanismem – tvorbou autoprotilátek proti FceRI mastocytů nebo autoprotilátek proti IgE.
Vyvolávajícími příčinami alergických kopřivek mohou být:
1. Léky (častěji u dospělých) – antibiotika (peniciliny, ampicilin, beta-laktamová ATB, cefalosporiny), sulfonamidy s trimetoprimem, prokainová anestetika, cizorodá séra a alergenové extrakty vyvolávají akutní kopřivku. Možnost zkřížené přecitlivělosti mezi prokainem a sulfonamidy. Analgetika, sedativa, hypnotika, laxantia mohou být také příčinou chronické recidivující kopřivky.
2. Potraviny, především jejich proteinové složky, vyvolávají akutní kopřivku (častěji u dětí): kravské mléko, vejce, citrusové plody, kořenová zelenina (celer, mrkev), pšeničná mouka, ořechy, přibývá alergie na arašídy, sóju a kiwi. Z pochutin čokoláda, koření, umělá sladidla a nápoje obsahující chinin.
3. Nemocní s atopickými chorobami a s přecitlivělostí na pylové alergeny mohou mít zkřížené reakce na syrové ovoce a zeleninu (jablka, broskve, meruňky, třešně, ořechy, celer aj.). Klinicky mohou začít jako tzv. orální alergický syndrom – po přímém styku s dutinou ústní, po latenci několika sekund až minut, dojde k otoku a svědění rtů i dutiny ústní, pálení jazyka, později se objeví kopřivka, event. celková anafylaktická reakce. Přecitlivělost na potraviny je výraznější v době kvetení stromů a trav.
4. Pacienti s anafylaktickým typem přecitlivělostí na latex mohou mít zkřížené reakce s alergeny různých druhy ovoce a zeleniny. Nejčastěji jsou uváděny avokádo, banány, jedlé kaštany, brambory a kiwi, méně broskve, meruňky, celer, rajčata, pohanka, fíky aj. Pozitivita v testech se však klinicky nemusí vždy projevit.
5. Infekce – virové (respirační vyvolané adenoviry, infekční mononukleóza, hepatitida), bakteriální (streptokoky, chlamydie, Helicobacter pylori), mykotické (kandidiázy), parazitární (oxyuriáza, toxokaróza), protozoální (Giargia lamblia). U kvasinkových infekcí se mohou uplatnit zkřížené reakce s antigeny kvasinek v potravinách.
6. Chronická zánětlivá onemocnění (fokální infekce) – zubní granulomy, chronická tonzilitida, záněty paranazálních dutin, žlučníku, apendixu, prostaty, vaječníků.
7. Maligní choroby – viscerální karcinomy, leukémie, lymfomy, Snitzlerův syndrom (monoklonální IgM gamapatie je provázena často lymfomy).
8. Autoimunitní choroby – SLE, revmatoidní artritida, dermatomyozitida, autoimunitní progesteronová kopřivka.
9. Endokrinní poruchy – tyreopatie, diabetes.
10. Psychogenní faktory – stres, deprese.
11. Neznámé příčiny – chronická idiopatická kopřivka.
Diagnóza: je obvykle snadná u akutní kopřivky, obtížná u chronických kopřivek. Nejdůležitější je anamnéza, zaměřená na léky, potraviny, infekce a další onemocnění, která mohou s výsevy kopřivky souviset. Průběh a klinický obraz kopřivky, biochemická, mikrobiologická, imunologická vyšetření aj. (viz přehled dále).
Léčba: kauzální léčba předpokládá vyloučení všech prokázaných vyvolávajících faktorů, tzn. léčba prokázané infekce, sanace fokusů a léčba jiného zjištěného současně probíhajícího onemocnění. Symptomatická léčba antihistaminiky, při celkových těžkých symptomech kortikosteroidy, u anafylaktických reakcích protišoková léčba (viz také dále).
HEREDITÁRNÍ ANGIOEDÉM je vážná autosomálně dědičná porucha komplementového systému, jehož podstatou je vrozená porucha biosyntézy inhibitoru aktivované C1 složky komplementu (v 85 %) nebo jeho dysfunkce.
Klinický obraz: recidivující náhle vzniklé masivní otoky podkoží nebo submukózy sliznic. Chybí svědění a pomfy. Nejčastější lokalizací jsou obličej, končetiny a hrtan (laryngospasmus). Někdy bývají gastrointestinální příznaky – zvracení, koliky, průjem, nebo akutní retence moče. Může napodobit akutní břišní příhodu! Kromě hereditární formy je známa i forma získaná, např. u lymfomu.
Diagnóza: rodinná anamnéza (údaje bývají nepřesné, mladší příbuzní mohli zemřít v souvislosti s akutní gastrointestinální příhodou nebo při edému laryngu, aniž by byla stanovena správná diagnóza), klinický obraz – angioedém neprovází svědění ani kopřivka. Výsledky alergologických vyšetření jsou negativní, signifikantní je snížení sérové koncentrace C1-inhibitoru až na 0 - 25 % normální hodnoty a snížení C2 a C4 složky komplementu během záchvatu. Diferenciálně diagnosticky je nutné odlišit sekundární získaný angioedém – vyskytuje se u dospělých (může provázet lymfoproliferativní nebo maligní choroby), bývají prokazatelné autoprotilátky třídy IgG1 proti C1 inhibitoru.
Léčba: antihistaminika ani kortikosteroidy nejsou účinné. V dlouhodobé profylaxi se nejlépe osvědčuje syntetický androgen danazol. Před plánovaným chirurgickým zákrokem se aplikuje purifikovaný koncentrát, obsahující lyofilizovaný inhibitor C1 komplementu. Při podání plazmy dostane nemocný současně inhibitor C1, ale také aktivované složky komplementového sytému.
URTIKARIÁLNÍ VASKULITIDA
Vyskytuje se u 1-5 % pacientů s chronickou kopřivkou, předpokládá se, že jde o autoimunitní onemocnění, jehož podkladem je imunokomplexový typ přecitlivělosti.
Klinický obraz: je prakticky neodlišitelná od chronické kopřivky, pomfy však bývají sytě červené, indurované a přetrvávají na kůži delší dobu – více než 24 hodin, někdy i několik dnů. Subjektivně mírně svědí, pálí nebo bolí, po odhojení mohou zanechávat pigmentace. Kožní projevy mohou být provázeny celkovými příznaky – bolestí a otoky drobných kloubů, bolestí břicha, zvětšením lymfatických uzlin, zvýšenou teplotou i glomerulonefritidou.
Diagnóza: typický obraz kopřivky s dlouho přetrvávajícími pomfy, diagnózu lze stanovit pouze histologicky. Histologický obraz vykazuje známky alergické nebo klasické leukocytoklastické vaskulitidy. Při imunofluorescenčním vyšetření jsou prokazována v cévní stěně depozita C3 složky komplementu, imunoglobulinů a fibrinu. Laboratorně bývá vysoká FW, zvýšená hladina CIK a u asi 1/3 nemocných snížené hladiny C3 nebo C4 složky komplementu.
Je třeba pátrat po jiných chorobách, které může urtikariální vaskulitida provázet – SLE, revmatoidní artritidu, sérovou hepatitidu, kryoglobulinémie, infekční mononukleózu, neoplázie aj.
Léčba: celková aplikace kortikosteroidů (Prednison), zpočátku vysoké dávky se při dobré klinické odezvě postupně snižují.
Přehled diagnostických postupů
1. Anamnéza: musí být zaměřená na začátek onemocnění a vztah k možným vyvolávajícím příčinám – kontaktní a fyzikální příčiny (tlak, chlad, teplo, námaha aj.), léky, potraviny a nápoje, infekce, psychické podněty (stres), současné jiné choroby a jejich léčba. Dále alergie na léky, přítomnost chirurgických a jiných implantátů v organismu, projevy atopických chorob v dětství, přítomnost atopických chorob v rodině, pracovní anamnéza, záliby.
2. Klinické vyšetření: lokalizace kopřivky, morfologie pomfů (velikost, tvar, barva), přetrvávání pomfů na určitém místě, průběh onemocnění (akutní, akutní intermitentní, chronický kontinuální, chronický intermitentní), celkové příznaky.
3. Laboratorní vyšetření: KO + diferenciální rozpočet, sedimentace, moč, biochemické vyšetření, vyšetření imunologické: IgM, IgA, IgG, IgE protilátky, C1q, C2, C3, C4 složky komplementu, cirkulující imunitní komplexy, C-reaktivní protein, C1 inhibitor, kryoglobuliny, chladové protilátky, autoprotilátky. Cíleně podle anamnézy specifické IgE (citlivost 50-70 %, výhodné u dětí do 3 let, nevýhodou je, že nezjistí reaktivitu mastocytů), porfyriny v moči a stolici aj.
4. Kožní testy
(a) Fyzikální testy: dermografismus, tlakový, chladový, tepelný, námahový, fototesty aj. Provokační fyzikální testy.
(b) Kožní testy s alergenem: otevřený epikutánní test, (event. uzavřený epikutánní test k diagnostice současného kontaktního alergického ekzému), test vetřením s nativními alergeny, prick testy, intradermální testy jen s mikrobiálními antigeny. (Nutnost pozitivní a negativní kontroly, nebezpečí anafylaxe, nejsou vhodné u malých dětí).
5. Vyšetření in vitro: průkaz specifických IgE protilátek, u lékové alergie test blastické transformace lymfocytů, inhibice migrace leukocytů. (Výhoda: vyloučení anafylaktických reakcí, možnost vyšetření více látek najednou, ale negativní výsledek nevylučuje reakci při podání léku pacientovi.)
6. Eliminační a provokační testy: k potvrzení potravinové etiologie dieta eliminační, provokační, dvojitě slepý placebem kontrolovaný expoziční test, dietní deník. K potvrzení lékové etiologie provokační test jen při podezření na intoleranční kopřivku po salicylátech.
7. Histologické a imunofluorescenční vyšetření: u chronických kopřivek s pomfy přetrvávajícími déle než 24 hodin (průkaz urtikariální vaskulitidy).
8. Doplňující vyšetření:
(a) mikrobiologické vyšetření výtěrů z krku a nosu;
(b) sérologické vyšetření při podezření na infekce – infekční hepatitida, chlamydie, toxokaróza, yersinie, Helicobater pylori (při pozitivním nálezu gastroenterologické vyšetření) aj.;
(c) vyšetření stolice na parazity a dysmikrobii;
(d) sonografické nebo RTG vyšetření k vyloučení fokální infekce v oblastí zubů, paranazálních dutin, žlučníku, apendixu, urologického a gynekologického systému apod.;
(e) podle patologických nálezů další cílená laboratorní nebo klinická vyšetření k vyloučení endokrinologických, hematologických, onkologických a jiných chorob.
Obecné zásady léčby
1. Kauzální léčba
(a) Důsledná eliminace všech prokázaných etiologických faktorů ve smyslu profylaxe expozice – kontaktní příčiny, potraviny, léky.
(b) V případech, že kopřivka je pouhým symptomem jiného onemocnění organismu, je nutné léčit všechny zjištěné patologické nálezy – cílená léčba infekcí antibiotiky, antimykotiky, antiparazitiky, sanace fokální infekce atd.
(c) U intoleranční kopřivky bezsalicylátová dieta; při prokázané přecitlivělosti na kvasinky dieta bez obsahu kvasnic, potravin a nápojů, při jejichž výrobě probíhá kvasný proces apod.
(d) Specifická imunoterapie při alergii na vosy a včely.
2. Symptomatická léčba je patogeneticky zaměřená proti efektorové složce reakce. Základním lékem jsou H1 antihistaminika, která blokují receptory pro histamin.
(a) Klasická antihistaminika procházejí hemoencefalickou bariérou – mají sedativní, antiserotoninový a anticholinergní účinky. Vzhledem ke kontraindikacím a nežádoucím účinkům nejsou vhodná pro dlouhodobou léčbu chronických kopřivek. U akutních kopřivek je naopak někdy výhodné jejich použití na noc. Většinou jsou antihistaminika používána v perorální lékové formě, u těžšího průběhu onemocnění ve formě injekční. V současné době jsou u nás k dispozici:
bisulepin (Dithiaden tbl., inj.)
dimentinden (Fenistil gtt., Fenistil retard tbl.)
klemastin (Tavegyl tbl., inj.)
promethazin (Prothazin inj., drg., sir.)
medosulepin + kalcium (Methiaden Calcium inj.)
(b) Perorální antihistaminika 2. generace působí selektivně na H1 receptory pro histamin, jsou vhodná pro léčbu akutních i chronických kopřivek. Nástup účinku je rychlý, vzácně se může objevit tlumivý efekt. V současné době jsou na našem trhu:
astemizol (Hismanal tbl., sus.)
acrivastin (Semprex cps.)
cetirizin (Zyrtec gtt., sol., tbl., Zodac tbl., Alerid tbl.)
loratadin (Claritine tbl., sir., Flonidan tbl., sus.)
terfenadin (Lotanax 60 tbl., Terfenadin tbl.)
Pro dlouhodobou léčbu chronických kopřivek, vzhledem k dávkování 10 mg 1x denně a absenci interakcí s jinými léky, se nejlépe osvědčují cetirizin a loratadin, u fyzikálních kopřivek cetirizin. U fyzikálních kopřivek jde o profylaktickou léčbu, proto musí být dlouhodobá, ale při dobré klinické odezvě je možné denní dávku 10 mg postupně snižovat na dávky udržovací, které bývají nízké (např. Zyrtec 5 mg 2x týdně), ev. léčku ukončit.
(c) Ketotifen (Zaditen tbl., sir., gtt., Ketotifen cps.) vedle H1 antihistaminového účinku výrazně stabilizuje membránu mastocytů k uvolňování histaminu. Používá se u kopřivek, u nichž léčba antihistaminiky nemá dostatečný účinek. V kombinaci s nesedativními antihistaminiky může příznivě ovlivnit průběh rezistentních fyzikálních kopřivek, kopřivek vyvolaných neimunologickými mechanismy, a také kopřivek po potravinách, především u atopiků, u nichž se uplatňuje zkřížená přecitlivělost mezi pylovými alergeny a ovocem nebo zeleninou.
(d) Při nedostatečné odezvě na H1 antihistaminika, dříve častěji používaná kombinace H1 a H2 antihistaminik (cimetidin, ranitin), má své opodstatnění v případech floridní infekce H. pylori v rámci kombinované léčby po doporučení gastroenterologem.
(e) U některých pacientů je vhodná kombinace antihistaminik s anxiolytiky, např. hydroxyzinem (Atarax tbl.). (Samotný hydroxyzin se v minulosti používal především u chladové, cholinergní a dermografické kopřivky.)
(f) Tricyklická antidepresiva představují alternativní léčbu chronických (především fyzikálních) kopřivek, rezistentních k léčbě H1 antihistaminiky. U nás je k dispozici pouze amitriptylin (Amitriptylin drg. 25 mg), který má výrazný periferní i centrální blokující účinek na H1 a H2 receptory pro histamin, antiserotoninový a anticholinergní účinek. Proti psychiatrickým indikacím jsou počáteční denní dávky nízké (25 - 50mg, max. 75 mg) a plný terapeutický efekt na symptomy kopřivky nastupuje rychle – do 24 hodin. Vzhledem k tlumivému účinku se léčba zahajuje večerní dávkou. Nevýhodou je řada kontraindikací, které je nutné respektovat, a také nežádoucí účinky, vyplývající z farmakokinetiky. Udržovací dávky bývají nízké, např. amitriptylin 5 mg 2x týdně.
(g) Systémová léčba kortikosteroidy.
Kortikosteroidy v injekční i.v. nebo i.m. formě (Hydrocortison inj., Solu-Medrol inj.) jsou indikovány ve středních dávkách u těžkých generalizovaných kopřivek, kopřivek s celkovými symptomy a v rámci komplexní léčby anafylaktického šoku.
Perorálně se používá především prednison (Prednison tbl.). Je indikován jen u urtikariální vaskulitidy a těžkých forem idiopatické kopřivky, kde jsou vyloučeny infekční příčiny a průběh onemocnění ukazuje na imunokomplexový typ přecitlivělosti nebo autoimunitní choroby. Počáteční vysoké dávky až 1mg/kg hmotnosti se při zlepšení symptomů rychle snižují a léčba by měla být co nejdříve ukončena.
Nízké dávky Prednisonu (20 mg denně), spolu cetirizinem nebo amitriptylinem, jsou indikovány k léčbě těžkých forem tlakové kopřivky s celkovými příznaky, které jsou rezistentní k jiné léčbě. Při zlepšení by měla být denní dávka Prednisonu snižována a dle možností léčba co nejdříve ukončena. Není zdůvodnitelné indikovat Prednison u chronických idiopatických kopřivek bez důkladného vyšetření pacienta, pacient by měl být odeslán ke kompletnímu vyšetření při hospitalizaci.
(h) Nespecifická hyposenzibilizace kombinací imunoglobulinů s histaminem (Histaga inj.) může příznivě ovlivnit průběh chronických idiopatických kopřivek a neimunologicky podmíněných kopřivek potravinových. Používá se málo.
(i) Jiná symptomatická léčba vychází z klinických zkušeností léčby určitého typu kopřivky, např. antimalarika (Delagil tbl., Plaquenil tbl.) nebo PUVA terapie u rezistentní solární kopřivky, fyzikální léčba u chladové nebo tepelné kopřivky, dapson (Disulone tbl.) u rezistentní tlakové kopřivky a urtikariální vaskulitidy, plazmaferéza u chronických kopřivek s anti-IgE protilátkami apod.
(j) V dlouhodobé profylaxi hereditárního angioedému se nejlépe osvědčuje syntetický androgen danazol (Danol, Anargil cps.), před chirurgickým zákrokem purifikovaný koncentrát lyofilizovaného inhibitoru C1 komplementu (Berinert inj.).
(k) U anafylaktického šoku je nutná hospitalizace a obvyklá protišoková léčba.
3. Zevní léčba je symptomatická, zlepšuje subjektivní potíže, tj. svědění. Používají se tekuté pudry s obsahem mentholu, lokální antihistaminika (Fenistil gel, Psilo-balsam gel). Příznivý účinek mají také středně účinná kortikosteroidní externa ve formě gelu, spreje nebo lotia, např. Triamcinolon lotio, Gelargin gel.
Výstup
Prognóza
Je dobrá po léčbě akutní kopřivky, pacient však musí ze svého života eliminovat všechny možné vyvolávající příčiny. Horší prognózu mají fyzikální kopřivky a chronické kopřivky, u nichž nelze vyvolávající příčiny jednoznačně objasnit a ani po cílené léčbě jiných současně probíhajících onemocněních výsevy kopřivky neustupují. Chronický průběh onemocnění vyžaduje dlouhodobou symptomatickou léčbu. Prognóza kopřivek, které jsou dermadromem jiného základního onemocnění závisí na prognóze tohoto onemocnění.
Prevence
Primární prevence je možná u nemocných s atopickými chorobami a přecitlivělostí na pyly, znamená vyloučení čerstvého ovoce a zeleniny, především v době pylové sezóny, pro možnost zkřížených reakcí.
Sekundární prevence znamená eliminaci všech známých (prokázaných) etiologických agens – léků, potravin, kontaktních alergenů, léčbu infekce, sanaci fokusů, léčbu jiných základních onemocnění, které jsou příčinou recidivujících výsevů kopřivky.
Posudková hlediska
Důvodem změny pracovní schopnosti event. invalidity mohou být některé případy těžkých kopřivek provázených celkovými symptomy, kde je nutná dlouhodobá léčba antihistaminiky event. kortikosteroidy (např. těžké formy tlakové kopřivky). Dále také pacienti s chronickou kopřivkou a současným jiným závažným hematologickým, autoimunitním nebo onkologickým onemocnění. Tyto případy je nutné řešit interdisciplinárně ve spolupráci posudkového lékaře, dermatologa, alergologa, lékaře zabývajícího se pracovním lékařstvím ev. lékaři dalších oborů medicíny.
Literatura:
1. Braun-Falco O., Plewig G., Wolff H.H., Winkelmann R.K.: Urticaria. In: Dermatology. Springer Verlag, Berlin - Heidelberg, 1991, 4th ed., s. 292-315.
2. Casale, T.B., Sampson, H.A., Hanifin, J. et al.: Guide to physical urticarias. J. Allergy Clin. Immunol. 82, 1988, s. 758-763.
3. Czarnetzki, B.M.: Urticaria. Springer Verlag, Berlin, 1985, s. 189.
4. Ettlerová, K., Kohout, P., Andrýs, C.: Přínos dvojitě-slepého placebem-kontrolovaného expozičního testu v diagnostice potravinové alergie. Klin. Imunol. Alergol. 7, 1997, s. 18-23.
5. Gibala, P., Krištofová, A., Ďurišová, V.: Urtikária a angioneurotický edém jako nežiaduca reakcia na liek. Čs. Derm. 73, 1998, s. 187-190.
6. Guerra, L., Vincenzi, C., Marchesi, E. et al.: Loratadine and cetirizine in the treatment of chronic urticaria. J. Europ. Acad. Dermatol. Venereol. 3, 1994, s. 148-151.
7. Haustein, U.-F.: Chronische Urtikaria. Pathogenese, Diagnostik und Therapie. Arztl. Kosmetol. TW Dermatologie 21, 1991, s. 44-53.
8. Hegyi, E., Kolibášová, K., Michaličková, J. et al.: Katamnestické sledovanie rodiny (tri generácie) s hereditárnym angioedémom liečenej 18 rokov danazolom. Klin. Imunol. Alergol. 8, 1999, s. 26-30.
9. Hurwitz, S.: Urticaria. In: Clinical Pediatric Dermatology. W.B. Saunders Company, Philadelphia, 1981, 2nd ed., s. 516-521.
10. Huston, D.P., Bressler, R.B., Kaliner, M. et al.: Prevention of mast-cell degranulation by ketotifen in patients with physical urticarias. Ann. Intern. Med. 104, 1986, s. 507-510.
11. Illig, L., Paul, E.: Ätiopathogenetische Diagnostik bei nicht-physikalischer Urtikaria (bzw. Quincke-Ödem): Strategie und Resultat. Allergologie 8, 1985, s. 431-436.
12. Javorka, V., Štefanovič, J.: Orálny alergický syndróm. Klin. Imunol. Alergol. 8, 1998, s. 5-7.
13. Jennette, Ch.J., Milling, D.M., Falk, R.J.: Vasculitis affecting the skin. Arch. Dermatol. 130, 1994, s. 899-906.
14. Jorizzo, J.L., Smith, E.B.: The physical urticarias. Arch. Dermatol. 118, 1982, s. 194-201.
15. Kolibášová, K., Červenková, D., Hegyi et al.: Helicobacter pylori – ein möglicher ätiologischer Factor der chronischer Urtikaria. Dermatosen 42, 1994, s.235-236.
16. Lautenschlager, S., Itin, P.H.: Das Schnitzler-Syndrom. Hautarzt 44, 1993, s. 781-784.
17. Leenutaphong, V., Hölzle, E., Plewig, G.: Pathogenesis and classification of solar urticaria: a new concept. J. Am. Acad. Dermatol. 21, 1989, s. 237-240.
18. Mehregan, D.R., Hall, M.J., Gipson, L.E.: Urticarial vasculitis: a histopathologic and clinical review of 72 cases. J. Am. Acad. Dermatol. 26, 1992, s. 441-448.
19. Mortureux, P., Léauté-Labréze, Ch., Legrain-Lifermann. V. et al.: Acute urticaria in infancy and early childhood. Arch. Dermatol. 134, 1998, s. 319-323.
20. Novák, M., Pánková, R.: Urtikarie a angioedém. Novinky v medicíně (49), Avicenum, Praha, 1990, s. 7-41.
21. Ormerod, A.D.: Urticaria. Recognition, causes and treatment. Drugs 48, 1994, s. 717-730.
22. Panzner, P.: Alergie na včelí a vosí žihadlo. Amireport 4, 1996, s. 33.
23. Petanová, J.: Hereditární angioedém. Forum Imunologie 2, 1994, s. 160-162.
24. Pružinec, P.: Diagnostika alergie včera, dnes a zajstra. Klin. Imunol. Alergol. 2, 1992, s. 17-19.
25. Rietschel, R.L., Fowler, J.F.Jr.: Contact Urticarias. In: Fisher´s Contact Dermatitis. Williams § Wilkins, Baltimore, 4th ed., 1995, s. 788-807.
26. Richter, J., Jílek, D., Král, V. et al.: Alergie na latex. Klin. Imunol. Alergol. 9, 1999, s. 29-35.
27. Ring, J., Braun-Falco, O.: Allergie-Diät: Verfahren zur Diagnostic und Therapie von Nahrungsmittel-Allergien und Pseudo-Allergien. Hautarzt 38, 1987, s. 198-205.
28. Švecová, D.: Potravinová alergia u atopikov – polinotikov. Čs. Derm. 70, 1995, s. 210-212.
29. Urbánek, R.: Diagnostické problémy u alergie na včelí a vosí bodnutí. Čs. Derm. 68, 1993, s. 8-10.
30. Urbánek, R.: Léčba chronické a recidivující urtikarie histaminovými preparáty. Čs. Derm. 67, 1992, s. 58-61.
31. Viktorinová M.: Amitriptylin v léčbě fyzikálních kopřivek. Čs. Derm. 71, 1996, s. 61-69.
32. Viktorinová, M.: Etiopatogeneze, diagnóza a léčba chronických kopřivek. Klin. Imunol. Alergol. 5, 1995, s. 19-27.
33. Viktorinová, M.: Fyzikální kopřivky. Klin. Imunol. Alergol. 5, 1995, s. 26-38. Viktorinová, M.: Léčba fyzikálních kopřivek cetirizinem. Čs. Derm. 72, 1997, s. 11-16.