T88.7   (L23.3    L24.4    L25.1   L27.0   L27.1    L56.0   L56.1   T80.6)

Zpracovala: As. MUDr. Hana Jedličková
Oponenti: prof.MUDr. Zdeněk Vlašín, DrSc., prim. MUDr. Hana Duchková, DrSc

Charakteristika standardu

Definice:
Lékový exanthem je nežádoucí účinek léku na kůži, adnexa a sliznice. Léčivo je definováno jako chemická sloučenina nebo kombinace sloučenin, která byla podána per os, injekčně, inhalačně nebo aplikována na kůži či sliznice k účelu terapeutickému, diagnostickému či profylaktickému. Nežádoucí reakce může být vyvolána alergií na léčivo, předávkováním, akumulací, vedlejším farmakologickým účinkem, lékovými interakcemi, idiosynkrazií, intolerancí, mikrobiální dysbalancí, provokací latentního onemocnění, Jarisch-Herxheimerovou reakcí, autoimunitní reakcí,  interakcí léku a záření či dalšími neznámými mechanismy.
V užším významu je nežádoucím účinkem léku každá škodlivá a nežádoucí reakce, která vzniká při podání léku v běžné dávce. Nežádoucí reakce může být vyvolána nejenom léčivem jako hlavní složkou léku, ale také  pomocnými látkami v dané lékové formě.

Epidemiologie:
Ačkoli jsou lékové exanthémy považovány za časté, čísla odhadující četnost v České republice chybí. Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv bylo v roce 1999 hlášeno 202 případů lékových exanthémů ( 231 v roce 1998) , což je pouze zlomek reálného počtu případů.Odhaduje se, že lékové exanthemy tvoří asi 5% všech dermatóz.

Patofyziologie lékových exanthémů

Největší skupinu  tvoří  alergické reakce
I.                    typu: anafylaktická reakce  ( časná a pozdní fáze)
produkce specifických IgE protilátek (příklad  kopřivka)
II.                 typu: cytotoxická reakce
produkce specifických IgG a IgM protilátek (příklad trombocytopenická purpura)
III.               typu: imunokomplexová reakce
tvorba imunokomplexů antigenu s protilátkami IgG,IgM a IgA  za účasti komplementu (příklad vaskulitida, sérová nemoc)
IV. typu: buněčné pozdní přecitlivělosti
               - tuberkulinového typu  (příklad makulózní exanthem)
               - ekzémového typu ( kontaktní dermatitida)

Personální předpoklady: základní terapie alergických a anafylaktických reakcí promovaný lékař, specializovaná péče dle typu a závažnosti exanthemu dermatolog s atestací I. stupně, dermatolog s s atestací II. stupně, nejtěžší typy reakcí spolupráce s ARO a popáleninovou jednotkou. Při postižení sliznic spolupráce se stomatology, otorinolaryngology, oftalmology, gynekology. Spolupráce s infekciology v diferenciální diagnostice infekčních exanthémů.

Technické předpoklady: ambulance dermatologická s vybavením pro poskytnutí první pomoci, závažnější reakce nemocnice I , II a III. typu. Těžké případy Lyellova syndromu jednotky intenzívní péče, nejlépe popáleninová centra.

Klinický obraz, diagnóza, terapie

Exanthémy jsou působeny různými patofyziologickými mechanismy a mají  různý klinický obraz. Jedno léčivo může působit různé typy exanthémů, některé exanthémy jsou spojeny s určitou skupinou léků. Mnoho kožních onemocnění může imitovat lékovou reakci, proto je velice důležité posouzení, zda je pravděpodobná souvislost s podáním léku.

Klinické rozdělení

Makulózní   exanthémy -  skarlatiniformní, morbiliformní, rubeoliformní exanthémy
Urtikarielní exanthémy
Erytrodermie exfoliativní
Erythema multiforme, Stevens- Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza - tzv. 
Lyellův syndrom
Hemoragické erupce
Alergická vaskulitida
Erythema nodosum
Fixní erupce
Lichenoidní exanthémy
Akneiformní exanthémy
Sérová nemoc
Dermatózy indukované léky (příklad lupenka, lupus erythematosus)
Fotoalergické a fototoxické reakce
Další ( příklad kumarinová nekróza, defluvium, arsenické keratózy, halogenoderma atd.)
Pruritus – může být prvním nebo samostatným symptomem lékové reakce

Nejčastěji vyvolávají lékové exanthémy antibiotika, zvláště penicilinové řady, chemoterapeutika, analgetika a nesteroidní antiflogistika

U lékového exanthému je nutno zvážit:
Typ exanthému
Pravděpodobnost souvislosti s léčivem
Klinické a laboratorní známky svědčící pro závažnou reakci
Způsob léčby
Prevenci recidivy a edukaci pacienta

Diagnostická kriteria:
Klinická:
Anamnéza- osobní anamnéza, farmakologická anamnéza, dávka podezřelého léku a způsob podání, časové souvislosti - datum prvního podání, délka podání, přerušení podávání, začátek reakce, doba od prvního podání léku k začátku reakce (exanthem 8.-9. dne u reakcí IV. typu)
Užívání paramedicínských přípravků, dietní zvyklosti ( chinin, potravinová barviva)
Všechny lékové reakce v anamnéze, jejich typ
Zlepšení po snížení dávky či vysazení léku
Recidiva po novém nasazení léku
Nemoci, které mohou hrát úlohu kofaktoru – EB viróza a exanthem po ampicilinu, HIV pozitivita a exanthémy po trimetoprimu-sulfamethoxazolu
Kožní onemocnění v osobní nebo rodinné anamnéze
Rodinná anamnéza alergických onemocnění
Vlivy prostředí a zaměstnání ( záření)

Status praesens
Celkové vyšetření
Status localis- základní morfa, distribuce, rozsah, barva exanthému, sekundární změny
Jiné důležité kožní změny

Známky závažnosti reakce:
kožní-splývající erytém, edém obličeje, bolestivost kůže, purpura,nekróza, puchýře, odlučování epidermis, Nikolského fenomén, postižení sliznic,rozsáhlá kopřivka, otok jazyka, uvuly,
celkové – vysoká teplota, zvětšené uzliny, bolesti kloubů, dýchací potíže, spastické fenomeny, hypotenze
Laboratorní známky: eosinofilie, lymfocytóza, zvýšení jaterních testů

Diagnostika:
Diagnóza je nejčastěji stanovena na základě anamnézy a klinického vyšetření
Další vhodná vyšetření: krevní obraz, diferenciál, sedimentace, jaterní testy, urea, kreatinin,       glykémie, ionty, kyselina močová
IgE, specifické IgE , CIK
Hladina léku, metabolity
Kožní biopsie
Kultivační bakteriologické a mykologické vyšetření
Vysazení podezřelého léku
Expoziční test u vybraných případů
Po odeznění reakce -prick testy, skarifikační testy (vybavení pohotovostní sadou)
                                    epikutánní testy
Literární zdroje, databáze, konsultace s informačními středisky, s výrobcem
Metody používané ve výzkumu – testy aktivace lymfocytů

Terapeutický postup

závisí na
Typu exanthemu (alergický , fototoxický, mikrobiální dysbalance apod.)
Rozsahu postižení
Průběhu exanthemu
Důležitosti podezřelého léku pro pacienta a možnostech jeho náhrady

A.Obecná opatření
1.Vysazení léku – závisí na rozsahu a průběhu exanthému
   - onemocnění na které byl lék předepsán
   - možnostech zvládnutí reakce
   - dostupnosti chemicky nepříbuzných léků, které mohou podezřelý lék nahradit
   Rozhodnutí vysadit lék musí být založeno na zvážení rizika z vysazení či ponechání léku
   ( konsultace se specialistou, který tento lék naordinoval)
2.Změna dávky či způsobu podání
3.Dietní režim
4.Hospitalizace exanthémů s vážným průběhem

B.Medikamentózní léčba: obvykle používané jsou
Lokální a systémové steroidy ( obvyklá dávka 50 –500 mg Hydrokortisonu i.v./den, u anafylaktických reakcí dávky i vyšší ( výhodné použití methylprednisolonu)
Antihistaminika
Adrenalin (0,2, 0,5 až 1ml s.c., i.m.), noradrenalin – u anafylaktických reakcí
Calcium
Střevní adsorbencia
Lokální antipruriginózní prostředky
Zvláčňující prostředky
Speciální léčba těžkých reakcí dle stavu
C.Chirurgická léčba- výjimečně při odstraňování nekróz

D.Další:  desenzibilizace u vybraných případů

Diferenciální diagnostika: Lékové exanthémy mohou imitovat celou řadu dermatóz, vždy je nutno zvážit případný podíl léku na exanthému. Často je nutno odlišení od infekčních exanthémů

Postup při péči poskytované v počátku a průběhu onemocnění

Diagnostika a základní léčebná péče ambulantně, při těžkém průběhu exanthému a anafylaktické reakci hospitalizace v nemocnici I typu, zvláště závažné případy nemocnice vyššího typu, těžké případy anafylaktických šoků ARO, těžké případy Lyellova syndromu popáleninové centrum

Ošetřovatelská péče :dle standardu pro ošetřovatelskou a sesterskou péči. Specifická pro dermatologii je aplikace zevní terapie na kůži

Etická hlediska – volba léčiv s minimálním výskytem nežádoucích účinků

Výstup
Standardní stav pacienta po ukončení předmětné fáze léčby

Většina lékových reakcí se hojí po vysazení léku bez trvalého poškození zdraví. Trvalé poškození zdraví může nastat u těžkých případů Lyellova syndromu (slepota), u toxických reakcí (arsen, cytostatika), u pigmentací (tetracyklin) apod.

Prognóza:
Život ohrožující jsou anafylaktické reakce a anafylaktický šok, Lyellův syndrom a otravy.
U alergických a pseudoalergických reakcí přetrvává často celoživotní nesnášenlivost léčiva, u alergických reakcí opakované podání léčiva vede k často k závažnější reakci , než při prvním podání.

Primární a sekundární prevence

Při podání každého léku je nutno zvážit účelnost a riziko jeho podání.
Poučení pacienta při nasazení léku o možných nežádoucích účincích a postupu při podezření na 
lékovou reakci
Při vzniku lékové reakce  poučení o lécích, které by mohly vyvolat exanthém a které nemá užívat
Poučení o lécích, které jsou bezpečné
Dietní opatření
Písemné potvrzení o prodělané lékové reakci (uvést generickou skupinu)

Hlášení nežádoucího účinku léku Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv ( monitoruje pouze nežádoucí účinky jednotlivých léčiv, ne četnost jednotlivých typů reakcí)

Posudková hlediska

Přicházejí v úvahu výjimečně,pokud došlo k těžkému postižení zdraví

Doporučení další léčby

Po zhojení lékové reakce není třeba další ambulatní péče, nutná je důsledná prevence

Ekonomická hlediska- uvážlivá farmakoterapie může redukovat výskyt lékových exanthémů, které jsou významnou příčinou morbidity

Tento standard je stručným přehledem nejdůležitějších faktů, nezahrnuje všechny možné situace, podrobné informace je nutno hledat ve specializované literatuře, každý případ je nutno posuzovat individuálně

Literatura:
Drake A.D., Dinehart S.M., Farmer E.R., Goltz R.W., Graham G.F., Hordinsky M.K., Lewis C.W., Pariser D.M.,Skouge J.M., Webster S.B., Whitaker D.C.,, Butler B., Lowery B.J.:Guidelines of care for cutaneous adverse drug reactions, J Amer Acad Dermatol 1996,35,458-61

Braun Falco O., Plewig G., Wolff  H.H., Winkelmann R.K.: Drug Eruptions,Dermatology, 256-291, Springer Verlag 1991

Zpráva Sekce klinického hodnocení léčiv a farmakovigilance SÚKL, vyžádané sdělení

Doporučená literatura:
Remedia compendium, Panax Co, aktualizované vydání
Pharmindex Kompendium, MediMedia Informations, aktualizované vydání
Kahay J., Haid J., Kočišová M.:Nežiadúce  účinky liekov na kožu, Osveta 1992
Periodika zabývající se farmakoterapií